前言在与病毒漫长的斗争中，疫苗成为了我们最重要的武器之一。从曾经肆虐全球的天花病毒，到如今仍困扰人类的流感病毒，疫苗始终在保护我们的健康。病毒结构简明，由蛋白质外壳和内部的遗传物质（DNA或RNA）构成，蛋白质不仅保护遗传物质免受宿主免疫系统攻击，还帮助病毒顺利入侵宿主细胞，无论是入侵还是复制过程都离不开它。

缺乏遗传物质的病毒蛋白质可视为“空壳”，虽然不具备传染性，却可以促使免疫系统识别并记忆病毒的外观，从而激活免疫反应。因此，科学家们致力于开发病毒疫苗，通过提前训练免疫系统进行“免疫演习”，以便有效抵御未来的病毒入侵。研究病毒的蛋白质结构是疫苗研发中的关键。

蛋白结构与疫苗设计理念

传统疫苗设计大多基于经验，但随着结构生物学和免疫学的发展，基于蛋白抗原结构的疫苗设计理念逐渐形成。这一新方法能够提供病毒表面蛋白的高分辨率结构信息，从而迅速识别和筛选出单克隆抗体，进而设计出更高效、更稳定且针对性更强的疫苗。通过研究病毒蛋白结构，我们可以确定必须保持完整的亚结构，以及哪些可以进行优化。例如，流感疫苗设计主要聚焦于病毒表面的三种蛋白：血凝素（HA）、神经氨酸酶（NA）和基质蛋白2（M2）。借助结构疫苗学，科学家能够设计出稳定、高效且具有跨亚型保护作用的重组抗原。

蛋白结构到疫苗上市：成功案例

呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗展示了结构学设计理念在疫苗研发中的成功。目前，获得许可的RSV疫苗的主要免疫原是F蛋白。早在20世纪60年代，研究人员就开始探索RSV疫苗的研发，但由于ERD影响，该项目一直停滞不前。结构性疫苗及RSVF蛋白稳定性的研究成果，使得近十年来RSV疫苗研发取得了显著突破。

F蛋白有两种主要构象状态：融合前构象（pre-F）和融合后构象（post-F）。2013年，科学家McLellan利用X射线晶体学确定了F蛋白的形状，发现其在进入细胞之前呈现为“棒棒糖”形态，而进入细胞后则变为“高尔夫球台”。研究表明，稳定的pre-F构象对产生高效的主动力免疫至关重要。

通用流感疫苗的研究前景

通用流感疫苗的潜在靶点包括HA、NA及基质蛋白M2等。HA是一种重要的表面糖蛋白，通过与宿主细胞膜上的唾液酸受体结合，促进病毒的入侵。因此，HA是流感疫苗开发的重要目标。由于HA的顶部容易发生抗原漂移，而不同亚型的HA茎部则高度保守，因此，仅去除顶部的HA区域即可引发广泛的免疫反应，这一策略广泛应用于通用流感疫苗的研发。

另外，神经氨酸酶（NA）也是流感病毒的重要糖蛋白，对病毒从宿主细胞释放起着关键作用。NA的相对保守性与广泛的交叉反应性，使其成为抗病毒药物研发的重要靶点，同时也兼具通用流感疫苗的潜力。而基质蛋白M2则是跨膜蛋白，M2e区域在多种流感病毒变异株中高度保守，成为通用流感疫苗研究的重要方向。

根据明尼苏达大学传染病研究与政策中心CIDRAP的统计，截至2025年1月7日，全球已有165款通用流感疫苗处于临床前研究阶段，42款进入临床研究，其中16款、18款和8款疫苗分别进入Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。尽管目前尚无通用流感疫苗产品上市，但随着技术的不断进步与科学家们的持续努力，我们有理由期待在不久的将来能够开发出通用流感疫苗，以更有效地防控流感疫情和应对流感大流行。

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