一种新型小分子化合物在肥胖和糖尿病小鼠模型中展现出显著的糖异生抑制作用以及强效的抗糖尿病效果。高血糖是2型糖尿病（T2D）的核心临床特征，通常由胰岛素抵抗和胰高血糖素的作用增强所导致。目前，临床上用于治疗T2D的药物包括二甲双胍、磺脲类药物、GLP-1受体激动剂及DPP-4抑制剂等。然而，大多数患者随着时间的推移会对这些药物产生耐药性，且可能面临副作用的影响，因此开发更多新药物以单独或联合治疗高血糖至关重要。

PGC-1α是一种多功能的转录共调节因子，在能量代谢调节中发挥重要作用，同时也是胰岛素调节血糖稳态的关键媒介。研究发现，通过靶向PGC-1α，可以有效抑制肝脏的葡萄糖生成（HGP），从而有助于降低高血糖。在一篇发表于Cell的研究论文中，作者将PGC-1α的乙酰化水平作为筛选指标，发现化合物SR-18292可以选择性诱导PGC-1α的乙酰化并抑制胰高血糖素依赖的糖异生，进而展现抗糖尿病的效果。这一机制的核心在于SR18292抑制PGC-1α和HNF4α介导的糖异生基因转录，并调控PGC-1α与GCN5的相互作用。

然而，SR18292如何在不干扰脂肪生成的情况下选择性地抑制糖异生底物向葡萄糖的转化，仍需进一步研究。另外在另一篇发表于Cell Chemical Biology的论文中，研究团队确认了SR-18292的另一个靶向蛋白PCK1，其乙酰化能够重塑葡萄糖代谢，实现抗糖尿病的效果。SR18292作为一种新发现的小分子化合物，不仅能有效抑制葡萄糖生成，同时不会促进肝脏脂质的累积或血浆乳酸浓度的升高。

相反，SR18292能够将乳酸等糖异生底物导向非生物合成途径，通过三羧酸循环（TCA）进行乳酸的氧化，从而防止这些底物的大量积累，并降低它们向脂肪生成或其他合成代谢通路的流动。综上所述，SR18292及其类似的小分子化合物展现出作为一种潜在的安全疗法的能力，可以与当前的临床药物联合使用，有效治疗T2D。

在当前糖尿病研究蓬勃发展的背景下，[尊龙凯时]为您提供了抗糖尿病化合物库，库中包含800个与糖尿病相关的活性化合物，是研究糖尿病及药物筛选的理想工具。需要更多信息的伙伴欢迎私信[尊龙凯时]，我们下期再见！

参考资料：
1. Sharabi K, et al. "Selective Chemical Inhibition of PGC-1α Gluconeogenic Activity Ameliorates Type 2 Diabetes." Cell, 2017 Mar 23; 169(1): 148-160.
2. Mutlu, Beste et al. "Small molecules targeting selective PCK1 and PGC-1α lysine acetylation cause anti-diabetic action through increased lactate oxidation." Cell Chemical Biology, S2451-9456(25)00005-414, Jan 2025, doi:10.1016/j.chembiol.202501005.